Разбор синдрома

Желтуха новорождённого

Опорный документ — пересмотр клинического практического руководства Американской академии педиатрии (AAP 2022 Clinical Practice Guideline Revision, Kemper AR et al., Pediatrics, август 2022). Это самый свежий комплексный гайдлайн по ведению гипербилирубинемии у новорождённых ≥35 недель гестации. Главное обновление по сравнению с версией 2004 года — разделение факторов риска тяжёлой гипербилирубинемии и факторов риска нейротоксичности билирубина, отдельные номограммы фототерапии и обменного переливания, более жёсткие требования к скринингу перед выпиской.

Неонатология·Опора: AAP 2022 + NICE NG98 + NASPGHAN/ESPGHAN 2017 + КР МЗ РФ

slug: neonatal-jaundice title: Желтуха новорождённого kind: methodichka syndrome: jaundice tags: [неонатология, гипербилирубинемия, билиарная атрезия, фототерапия, керниктер] status: draft version: 1 sources: - Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2022;150(2):e2022058859. - NICE Guideline NG98. Jaundice in newborn babies under 28 days. National Institute for Health and Care Excellence. 2010, обновления 2016, 2023. - КР МЗ РФ «Гемолитическая болезнь плода и новорождённого»; «Желтуха новорождённых» (актуальные редакции). - Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):154–168. - Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103(1):6–14. - Bhutani VK, Stark AR, Lazzeroni LC, et al. Predischarge screening for severe neonatal hyperbilirubinemia identifies infants who need phototherapy. J Pediatr 2013;162(3):477–482.e1. - Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003;29(5):410–421. - Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008;358:920–928. - Lien TH, Chang MH, Wu JF, et al. Effects of the infant stool color card screening program on 5-year outcome of biliary atresia in Taiwan. Hepatology 2011;53(1):202–208. - Davenport M. Biliary Atresia: From Australia to the Zebrafish. J Pediatr Surg 2016;51(2):200–205. - Zwiers C, Scheffer-Rath ME, Lopriore E, et al. Immunoglobulin for alloimmune hemolytic disease in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2018;3:CD003313. - Hansen TWR. Kernicterus in term and near-term infants: the specter walks again. Acta Paediatr 2006;95(7):781–784. - Olusanya BO, Teeple S, Kassebaum NJ. The contribution of neonatal jaundice to global child mortality. Pediatrics 2018;141(2):e20171471. - Kaplan M, Hammerman C. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a hidden risk for kernicterus. Semin Perinatol 2004;28(5):356–364. - Watchko JF, Maisels MJ. Jaundice in low birthweight infants: pathobiology and outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88(6):F455–F458. - Volpe JJ. Neurology of the Newborn, 6th ed. Elsevier, 2018, главы по билирубиновой энцефалопатии. - UpToDate: Maisels MJ. Pathogenesis and etiology of unconjugated hyperbilirubinemia in the newborn (актуальная редакция 2024–2025). - UpToDate: Maisels MJ. Breastfeeding and breast milk jaundice. - UpToDate: Wong RJ, Bhutani VK. Evaluation of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm infants. - UpToDate: Wong RJ, Bhutani VK. Treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm newborns. - UpToDate: Suchy FJ. Approach to neonatal cholestasis. - UpToDate: Bezerra JA. Biliary atresia: epidemiology, etiology, clinical features, diagnosis; management and outcome. - Приказ МЗ РФ № 921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология»». - BiliTool — bilitool.org (официальный калькулятор AAP 2022).

Опорный документ — пересмотр клинического практического руководства AAP 2022 (Kemper AR et al., Pediatrics, август 2022). Главное обновление по сравнению с версией 2004 года — разделение факторов риска тяжёлой гипербилирубинемии и факторов риска нейротоксичности билирубина, две отдельные номограммы (фототерапии и обменного переливания), более жёсткое требование универсального скрининга перед выпиской и более чёткие пороги при наличии факторов нейротоксичности.

1. Определения и классификация

Желтуха новорождённого — видимое окрашивание кожи и склер при общем сывороточном билирубине (ОБ; total serum bilirubin, TSB) выше примерно 85–100 мкмоль/л (5–6 мг/дл). У взрослых порог видимости ниже (выше 35 мкмоль/л); у новорождённого выше из-за подкожной клетчатки и пигментации. Считаем в мкмоль/л как основной единице, в скобках — мг/дл (коэффициент 17,1).

Классификация по срокам появления.

Тип	Сроки	Что подразумеваем
Ранняя	До 24 ч жизни	Всегда патология. Обычно изоиммунная гемолитическая болезнь новорождённого (ГБН), внутриутробная инфекция, врождённая гемолитическая анемия
Классическая физиологическая	После 24 ч; пик 3–5 сут у доношенного, 4–7 сут у недоношенного	ОБ обычно < 250 мкмоль/л у доношенного, разрешение к 1–2 нед
Затяжная	> 2 нед у доношенного, > 3 нед у недоношенного	Обязательное обследование: фракции, холестаз, желтуха грудного вскармливания (ГВ-ассоциированная), врождённый гипотиреоз

Классификация по фракциям билирубина.

Неконъюгированная гипербилирубинемия (НПБ) — преобладает свободный (непрямой) билирубин. Самая частая форма у новорождённого.
Конъюгированная гипербилирубинемия / холестаз — прямой (конъюгированный) билирубин (ПБ) выше 17 мкмоль/л (1 мг/дл) или больше 20% от ОБ. Всегда патология. Никогда не считается «вариантом нормы».

Классификация по патогенезу.

Гемолитическая (повышенный распад эритроцитов).
Связанная с нарушением конъюгации (синдром Жильбера, синдром Криглера–Найяра, врождённый гипотиреоз).
ГВ-ассоциированная — две разные формы: раннее «breastfeeding jaundice» (недостаток молока) и позднее «breast milk jaundice» (ингибиторы в самом молоке).
Холестатическая (билиарная атрезия, неонатальный гепатит, метаболические, инфекции).
Смешанная (сепсис, ишемия печени, парентеральное питание).

Главный практический водораздел. Желтуха в первые 24 ч жизни, ПБ выше 17 мкмоль/л, желтуха после 2 нед без проверки фракций — три красные точки, на которых пропускают тяжёлые формы. Дальше в тексте каждой из них уделена отдельная глава.

2. Метаболизм билирубина у новорождённого

Понимание этапов нужно для правильной интерпретации фракций и для выбора тактики.

Источники билирубина.

75% — распад эритроцитов. Срок жизни эритроцита новорождённого ~70–90 сут против 120 сут у взрослого.
25% — распад миоглобина, цитохромов, неэффективный эритропоэз.

Этапы.

Образование. Гемоглобин → гем → биливердин (биливердин-редуктаза) → непрямой билирубин (НПБ), жирорастворимый.
Транспорт. НПБ связывается с альбумином плазмы. Связанный билирубин не токсичен. Свободный (несвязанный) проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вызывает билирубин-индуцированную неврологическую дисфункцию (BIND).
Захват печенью. НПБ диссоциирует от альбумина, поступает в гепатоцит через транспортёры OATP1B1 и OATP1B3.
Конъюгация. Фермент UGT1A1 (уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1A1) соединяет билирубин с глюкуроновой кислотой → прямой билирубин (ПБ), водорастворимый.
Экскреция. ПБ через транспортёр MRP2 экспортируется в желчные капилляры → желчь → кишечник.
Энтерогепатическая циркуляция. В кишечнике β-глюкуронидаза деконъюгирует часть ПБ обратно в НПБ, который реабсорбируется. Бактерии превращают остальной билирубин в стеркобилин и уробилиноген.

Особенности новорождённого, повышающие НПБ:

Большая эритроцитарная масса при рождении (Hb 150–200 г/л).
Короткая жизнь эритроцитов.
Незрелость UGT1A1 — около 1% активности взрослого в первые сутки, нарастает до 30 сут.
Активная кишечная β-глюкуронидаза при стерильном кишечнике → энтерогепатическая циркуляция выше.
Задержка пассажа мекония усиливает реабсорбцию.

Альбумин и связывание.

Альбумин у новорождённого ~30 г/л (у взрослого 40–50 г/л).
Молярное соотношение билирубин/альбумин (B/A ratio) — индикатор риска нейротоксичности. Порог тревоги >0,8 для доношенного без факторов риска, >0,6 при наличии факторов риска (AAP 2022).
Конкуренты за связывание с альбумином: сульфаниламиды, цефтриаксон, ибупрофен, свободные жирные кислоты, ацидоз.

Из этих особенностей становится ясно, почему любая «мелкая» ситуация — сульфаниламид матери, кефалогематома, отсроченный стул, недокорм — у новорождённого даёт билирубин в зоне фототерапии, а у ребёнка постарше — почти ничего. Запас «по альбумину» и «по UGT1A1» у него минимальный.

3. Эпидемиология

Что	Частота
Видимая желтуха в первую неделю	~60% доношенных, > 80% недоношенных
Тяжёлая гипербилирубинемия (ОБ > 340 мкмоль/л, 20 мг/дл)	1–2% доношенных
Требующая фототерапии	~5–10% при универсальном скрининге (AAP 2022)
Требующая обменного переливания	< 0,1% в развитых странах после внедрения скрининга и анти-D профилактики
Керниктер — развитые страны	~1 на 100 000 живорождений (US Kernicterus Registry, Bhutani 2013)
Керниктер — развивающиеся страны	На 1–2 порядка выше (Olusanya BO et al., 2018)

Доли причин при патологической гипербилирубинемии:

ABO-несовместимость (AB0-конфликт): 15–20%.
Rh-несовместимость: 1–3% (в эпоху анти-D ниже).
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД): до 30% в эндемичных регионах — Средиземноморье, Юго-Восточная Азия, Африка.
Изоиммунная по минорным антигенам (anti-Kell, anti-c, anti-E): редко, но тяжело.
Наследственный сфероцитоз: ~1:2000.
Кефалогематома и обширные синяки: 5–10%.
ГВ-ассоциированная: до 30% затяжных желтух.
Неустановленная: 20–30%.

Билиарная атрезия (biliary atresia, BA). 1:8 000 в Юго-Восточной Азии, 1:14 000–19 000 в Европе и Северной Америке. Без лечения — смерть к 1,5–2 годам. С операцией Касаи до 60 сут жизни 5-летняя выживаемость без трансплантации ~50%; в течение жизни ~80% всё равно потребуется трансплантация (Bezerra JA, UpToDate; Davenport M, J Pediatr Surg 2016).

Сезонность и этничность. Восточно-азиатское и латиноамериканское происхождение — более высокий риск тяжёлой гипербилирубинемии (полиморфизмы UGT1A1, в том числе UGT1A1*28). У афроамериканцев общая частота тяжёлой желтухи ниже, но при сопутствующем Г-6-ФД-дефиците — тяжёлые формы и значительная доля случаев керниктера в US Kernicterus Registry.

В Краснодарском крае этнически разнообразное население — армянская, греческая, ассирийская, турецкая диаспоры с высокой частотой Г-6-ФД-дефицита. У мальчика из такой семьи с ранней тяжёлой желтухой Г-6-ФД должен быть в первой линии дифдиагноза, даже до выписки из роддома.

4. Факторы риска по AAP 2022

Главное концептуальное изменение AAP 2022 по сравнению с 2004 годом — факторы делятся на две группы: предсказывающие, что общий билирубин дойдёт до высоких цифр, и понижающие сам порог опасности для мозга.

4.1. Факторы риска тяжёлой гипербилирубинемии

Предсказывают, что ОБ будет высокий. Из таблицы 2 гайдлайна AAP 2022:

Гестационный возраст менее 38 нед — главный фактор, риск растёт с каждым днём недоношенности.
Изоиммунная гемолитическая болезнь (положительная прямая проба Кумбса, DAT+; конфликт по ABO, Rh или минорным антигенам).
Дефицит Г-6-ФД.
Раннее появление желтухи — до 24 ч жизни.
Предыдущий сибс, получавший фототерапию.
Исключительное грудное вскармливание с потерей веса > 7% от рождения.
Кефалогематома или обширные синяки.
Восточно-азиатское или латиноамериканское происхождение.
Сахарный диабет у матери (в т. ч. гестационный).
Макросомия (> 4000 г).

4.2. Факторы риска нейротоксичности билирубина

Эти факторы понижают порог фототерапии и обменного переливания на той же возрастной точке. Из таблицы 3 гайдлайна AAP 2022:

Гестационный возраст менее 38 нед.
Альбумин сыворотки менее 30 г/л.
Изоиммунная гемолитическая болезнь.
Дефицит Г-6-ФД.
Сепсис.
Клиническая нестабильность в последние 24 ч: гипотензия, ацидоз, гипоксия, гипотермия, судороги.

При наличии любого из факторов нейротоксичности используем номограмму AAP 2022 «с факторами риска» — пороги ниже на ~35–50 мкмоль/л.

На приёме это значит: один и тот же ребёнок с ОБ 280 мкмоль/л в 48 ч жизни в одном случае — наблюдение, в другом (сепсис, ацидоз, GA 36 нед) — уже фототерапия. Снимать решение с номограммы по «общему билирубину и возрасту» без учёта факторов риска — типичная ошибка, которая в AAP 2022 закрывается прямо.

5. Красные флаги — что меняет тактику

Любой из этих признаков → ребёнка не выписываем, проводим расширенное обследование, мониторинг ОБ каждые 6–12 ч.

Желтуха в первые 24 ч жизни. Всегда патология. Срочно фракции, прямая проба Кумбса (DAT), общий анализ крови (ОАК) с ретикулоцитами, группа крови матери и ребёнка.
Быстрый рост ОБ: > 5 мкмоль/л/ч или > 85 мкмоль/л/сут.
ОБ выше 95-го перцентиля на номограмме Bhutani 1999 или на номограмме AAP 2022.
Прямой билирубин выше 17 мкмоль/л (1 мг/дл) или больше 20% общего — холестаз. Срочное обследование (см. разделы 12, 13).
Затяжная желтуха — > 2 нед у доношенного, > 3 нед у недоношенного.
Ахоличный стул (белый, цвет глины) — холестаз, билиарная атрезия.
Тёмная моча, окрашивает пелёнку.
Гепатоспленомегалия.
Кровоточивость пупочного остатка, петехии — холестаз с дефицитом витамина K и коагулопатией или сепсис.
Плохое общее состояние: вялость, плохое сосание, апноэ, лихорадка или гипотермия, потеря веса > 10% от рождения, судороги.
Неврологические знаки острой билирубиновой энцефалопатии (ABE):
- фаза 1 — вялость, гипотония, плохое сосание;
- фаза 2 — раздражительность, гипертонус разгибателей шеи (ретроколлис) и спины (опистотонус), пронзительный крик, лихорадка;
- фаза 3 — глубокий ступор или кома, апноэ, судороги, иногда летальный исход.
Семейный анамнез: сибс с тяжёлой гипербилирубинемией или с керниктером, Г-6-ФД-дефицит, наследственный сфероцитоз, метаболические заболевания (галактоземия, муковисцидоз).

Ловушка ABE. Фаза 1 и ранняя фаза 2 обратимы при экстренной интенсивной фототерапии и обменном переливании. Поздняя фаза 2 и фаза 3 — только частично обратимы. Чем дольше уровень был критическим, тем тяжелее исход. Пронзительный высокочастотный крик — характерный, его не спутать; услышали на приёме у новорождённого с желтухой — звоним в перинатальный центр немедленно.

6. Анамнез — обязательные вопросы

6.1. Мать

Группа крови и Rh. Если мать O(I) — риск ABO-конфликта при ребёнке A или B. Если Rh− и анамнез Rh+ беременности без анти-D — Rh-конфликт.
Антитела при беременности (скрининг во II–III триместре). Положительные минорные антитела (anti-Kell, anti-c, anti-E) часто тяжелее, чем Rh-конфликт.
Инфекции при беременности. TORCH (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, герпес), сифилис, вирусные гепатиты B и C, ВИЧ.
Сахарный диабет — макросомия, полицитемия, гипогликемия + риск гипербилирубинемии.
Лекарства матери при беременности и грудном вскармливании: сульфаниламиды, нитрофураны (триггеры Г-6-ФД-криза, даже через молоко), цефтриаксон (вытесняет билирубин из связи с альбумином).
Этническое происхождение. Г-6-ФД-дефицит — Средиземноморье, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Африка.
Семейный анамнез: сибсы с тяжёлой желтухой, керниктером, наследственным сфероцитозом, метаболическими заболеваниями.

6.2. Роды

Гестационный возраст. Каждая неделя меньше 38 — значимый фактор.
Тип родов: родовой травматизм, кефалогематома, обширные синяки — резорбция крови.
Окситоцин в родах — слабая, не определяющая ассоциация с гипербилирубинемией.
Асфиксия, реанимация, низкий балл по шкале Апгар — ишемия печени, отсроченный стул, риск сепсиса.
Преждевременная выписка (< 48 ч у доношенного, < 72 ч у недоношенного) без скрининга ОБ — известный фактор пропуска тяжёлой гипербилирубинемии.

6.3. Ребёнок

Тип питания: исключительное грудное вскармливание, смешанное, искусственное. Эффективность сосания, число кормлений (≥ 8/сут с первого дня).
Стул: первый меконий до 24 ч, переходный к 3–4 сут, жёлто-горчичный к 5–7 сут. Цвет стула — критичен для исключения холестаза.
Моча: ≥ 6 мокрых пелёнок/сут к 5-м суткам. Тёмная моча — холестаз.
Динамика веса: потеря > 7% — настораживает, > 10% — патологическая. Восстановление к 10–14 сут.
Активность: сосательный рефлекс, тонус, реакция на голод и манипуляции.
Лихорадка или гипотермия, апноэ, плохое сосание — настороженность на сепсис.

7. Физикальный осмотр

7.1. Общее состояние

Оценить сознание, мышечный тонус, реактивность, сосательный рефлекс. Доношенный с физиологической желтухой выглядит «жёлтым и довольным». Вялость, гипотония, плохое сосание — настораживает на ABE или сепсис.

7.2. Распространённость желтухи по зонам Крамера

Грубая клиническая оценка, пятиступенчатая шкала. Не заменяет лабораторное измерение ОБ или транскутанного билирубина (TcB).

Зона	Локализация	Ориентировочный ОБ
I	Лицо, шея	~100 мкмоль/л (6 мг/дл)
II	+ грудь, верхняя часть живота	~150 мкмоль/л (9 мг/дл)
III	+ нижняя часть живота, бёдра	~200 мкмоль/л (12 мг/дл)
IV	+ голени, предплечья	~250 мкмоль/л (15 мг/дл)
V	+ стопы, ладони	> 250 мкмоль/л (> 15 мг/дл)

Техника. Осмотр при дневном свете (искусственный свет искажает). Прижать палец к коже на 5 с, отпустить — оценить желтушный отпечаток.

Зоны Крамера — отправная точка, не диагноз. При любой жёлто-IV/V зоне необходим ОБ или TcB лабораторно. На «жёлтом до стоп» ребёнке клиническая шкала систематически занижает реальный уровень — кожная пигментация маскирует. У смуглых и темнокожих детей Крамер ненадёжен совсем.

7.3. Системный осмотр

Кожа: петехии, синяки, кефалогематома (резорбция → НПБ ↑), ангиомы (синдромы PHACE и др.).
Слизистые и склеры: иктеричность склер — видна раньше всего. Бледность — гемолиз.
Живот: гепатомегалия (> 2 см ниже рёберной дуги) и/или спленомегалия — гемолиз, инфекция, метаболическое заболевание, холестаз с фиброзом.
Стул в подгузнике: цвет обязательно зафиксировать. Шкала цвета стула (Stool Color Card, Тайвань) при внедрении в скрининг снизила смертность от билиарной атрезии (Lien TH et al., Hepatology 2011).
Пупочный остаток: кровоточивость → коагулопатия (витамин K, холестаз).
Неврология: тонус разгибателей шеи и спины, опистотонус, рефлекс Моро, характер плача, реакция на звук.

8. Лабораторный минимум

8.1. Базовый при выявлении желтухи

Общий сывороточный билирубин (ОБ) — золотой стандарт. Венозная или капиллярная кровь.
Транскутанный билирубин (TcB) — скрининг и динамика при низких и средних значениях. Не использовать при ОБ > 250 мкмоль/л, после фототерапии TcB даёт ложно низкие значения. Корреляция с ОБ ±50 мкмоль/л.
Фракции билирубина (прямой и непрямой) — обязательно при: затяжной желтухе, подозрении на холестаз (ахоличный стул, тёмная моча, гепатомегалия), тяжёлой гипербилирубинемии до начала лечения.
ОАК с ретикулоцитами и мазок крови. Ретикулоцитоз — гемолиз. Сфероциты — наследственный сфероцитоз. Шизоциты — микроангиопатия.
Группа крови и Rh матери и ребёнка.
Прямая проба Кумбса (DAT, direct antiglobulin test) у ребёнка. Положительная — изоиммунная гемолитическая.

8.2. При подозрении на конкретные причины

Г-6-ФД — количественное определение активности фермента. Скрининг у мальчиков с эндемичным этническим происхождением, при тяжёлой ранней желтухе без явной причины. Ловушка: после острого гемолитического криза активность Г-6-ФД может быть ложно нормальной — молодые ретикулоциты ещё содержат фермент. Повторять через 2–3 нед после криза.
ТТГ + Т4 свободный — при затяжной желтухе. Врождённый гипотиреоз.
Печёночные ферменты (АЛТ, АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), альбумин, протромбиновый индекс (ПТИ) или международное нормализованное отношение (МНО) — при холестазе.
Серология TORCH и полимеразная цепная реакция (ПЦР) на цитомегаловирус (ЦМВ) в моче и слюне — при подозрении на врождённую инфекцию.
Метаболический скрининг: галактоза-1-фосфатуридилтрансфераза (галактоземия), сукцинилацетон в моче (тирозинемия I типа), фенотип α1-антитрипсина, потовый хлор и мутации CFTR (муковисцидоз).
Посев крови, ОАК, С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ), люмбальная пункция — при подозрении на сепсис.
Общий анализ мочи (ОАМ) и посев — у новорождённого инфекция мочевых путей (ИМП) может проявляться желтухой как единственным симптомом.

8.3. При подозрении на холестаз

УЗИ печени и желчных путей натощак (4 ч голода). Признаки билиарной атрезии: отсутствие или сморщенный желчный пузырь, «triangular cord sign» — треугольная фиброзная ткань в воротах печени.
HIDA-сцинтиграфия с фенобарбиталом 5 мг/кг/сут 3–5 сут до исследования. Если радиофармпрепарат не выходит в кишечник за 24 ч — высокая вероятность атрезии. Хорошее накопление в печени отличает атрезию от тяжёлого гепатита.
Биопсия печени — золотой стандарт. Признаки атрезии: пролиферация желчных протоков, портальный фиброз, билиарные пробки.
Интраоперационная холангиография — окончательное подтверждение перед операцией Касаи.

При подтверждённом холестазе обследование идёт параллельно, не последовательно. Время критично: чем раньше операция Касаи, тем выше шанс на нормализацию билирубина (см. раздел 13). «Дождёмся биопсии, потом сделаем УЗИ» — потерянные дни.

9. Номограмма AAP 2022 — как пользоваться

9.1. Концепция

AAP 2022 даёт две раздельные номограммы:

Phototherapy threshold nomogram — пороги начала фототерапии.
Exchange transfusion threshold nomogram — пороги обменного переливания.

Обе шкалированы по четырём параметрам:

Возраст в часах (от 0 до 336 ч = 14 сут).
ОБ в мкмоль/л (мг/дл).
Гестационный возраст (35 нед, 36, 37, ≥38).
Наличие или отсутствие факторов риска нейротоксичности (раздел 4.2).

9.2. Ориентировочные пороги фототерапии

Для доношенного ≥ 38 нед без факторов риска нейротоксичности. Точные значения — по официальной таблице AAP 2022; ниже — рабочие ориентиры.

Возраст	Порог ОБ, мкмоль/л	Порог ОБ, мг/дл
12 ч	~110	~6,5
24 ч	~145	~8,5
48 ч	~220	~13,0
72 ч	~265	~15,5
96 ч	~290	~17,0
≥120 ч	~320	~19,0

При наличии факторов нейротоксичности пороги снижаются на ~35–50 мкмоль/л на той же возрастной точке. Для ребёнка 35–37 нед используются отдельные таблицы (ниже доношенных). Чем меньше GA — тем ниже порог.

9.3. Порог обменного переливания

Обычно на ~85–100 мкмоль/л выше порога фототерапии в той же точке. Также зависит от GA и факторов риска. При неудаче интенсивной фототерапии или быстром росте ОБ на её фоне → обменное переливание.

9.4. Калькулятор и приложения

BiliTool (bilitool.org) — официальный калькулятор AAP 2022. Вводим час жизни, ОБ, GA, факторы риска — получаем категорию и рекомендацию.
В мобильных приложениях клиник РФ — встроенные таблицы по AAP и КР МЗ РФ. Различия есть: в части КР пороги соответствуют AAP 2004, не 2022.

9.5. Скрининг перед выпиской и номограмма Bhutani

Любому ребёнку перед выпиской — ОБ или TcB и расчёт hour-specific перцентиля по номограмме Bhutani 1999:

Низкая зона (< 40-й перцентиль) — рутинное наблюдение, осмотр через 5–7 сут.
Низко-промежуточная (40–75-й) — повтор ОБ через 24–48 ч.
Высоко-промежуточная (75–95-й) — повтор через 24 ч, рассмотреть фототерапию.
Высокая зона (> 95-й) — фототерапия или экстренный контроль.

В перинатальном центре номограмма работает «по умолчанию». При выписке из роддома, где TcB-прибор не везде есть, реалистичная замена — лабораторный ОБ перед выпиской + назначение повторного осмотра по перцентилю. Никогда не выписывать «по часам жизни» без билирубина у ребёнка с любым фактором риска.

10. Дифференциальный диагноз неконъюгированной гипербилирубинемии

10.1. Физиологическая желтуха

Критерии (Maisels, UpToDate):

Появление после 24 ч жизни.
Пик 3–5 сут у доношенных, 4–7 сут у недоношенных.
ОБ не превышает hour-specific 95-й перцентиль по Bhutani.
Темп нарастания < 85 мкмоль/л/сут.
Прямой билирубин < 17 мкмоль/л.
Исчезает к 1–2 нед у доношенных, к 3 нед у недоношенных.
Ребёнок в хорошем состоянии, прибавка адекватная.

Тактика: наблюдение, скрининг перед выпиской, follow-up по зоне номограммы.

10.2. Гемолитическая болезнь новорождённого (изоиммунная)

Rh-конфликт

Мать Rh−, ребёнок Rh+. Без анти-D профилактики — тяжёлая форма (анемия, гепатоспленомегалия, водянка плода). С анти-D у первородящих защищена. В РФ анти-D входит в стандарт ведения Rh-отрицательной беременной.

ABO-несовместимость

Мать O(I), ребёнок A или B. Более лёгкое течение, но самая частая изоиммунная гемолитическая. Прямая проба Кумбса слабо положительная или отрицательная — низкая плотность антигенов A и B на эритроцитах новорождённого. Микросфероциты в мазке, ретикулоцитоз.

Минорные антигены

anti-Kell, anti-c, anti-E, anti-Fy. Часто тяжелее Rh-конфликта в эпоху анти-D профилактики. Прямая проба Кумбса положительная.

Лабораторно: DAT+, ретикулоциты ↑↑, Hb ↓, билирубин неконъюгированный ↑↑, ЛДГ ↑.

Тактика: фототерапия + рассмотреть иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения (ИГВВ) 0,5–1 г/кг при ОБ на 35 мкмоль/л ниже порога обменного. При неэффективности → обменное переливание (см. раздел 15).

10.3. Дефицит Г-6-ФД

X-сцепленное наследование, поражает мальчиков. В эндемичных регионах (Средиземноморье — тип B и B−, Юго-Восточная Азия — Mahidol, Африка — A−) распространённость до 30%.

Триггеры гемолитического криза:

Сульфаниламиды, нитрофураны (в том числе через грудное молоко).
Нафталин в одежде, шкафах.
Метиленовый синий.
У матери — употребление бобов (фавизм).

Лабораторно: количественный Г-6-ФД. Учитывать ложно-нормальное значение во время острого криза.

Тактика: фототерапия по AAP 2022 со сниженным порогом (Г-6-ФД — в списке факторов нейротоксичности). Избегать триггеров (Kaplan M, Hammerman C, Semin Perinatol 2004).

10.4. Наследственный сфероцитоз

Аутосомно-доминантный (75%) или рецессивный. Мутации спектрина, анкирина, белка 4.2. Сфероциты в мазке, повышенная осмотическая хрупкость эритроцитов. Семейный анамнез гемолитической анемии и спленомегалии. Кумбс отрицательный. Тактика: фототерапия, наблюдение у гематолога. Тяжёлые формы — спленэктомия после 5 лет.

10.5. Кефалогематома и обширные синяки

Резорбция излившейся крови → пик НПБ через 3–5 сут. Сама не опасна, но может быть значимым вкладом в общую гипербилирубинемию. Учитывать при оценке риска.

10.6. Полицитемия

Гематокрит (Hct) > 65% (венозная кровь). Типична у:

Близнецов-реципиентов фето-фетальной трансфузии.
Детей матерей с диабетом.
Поздно пережатой пуповины.
Внутриутробной задержки развития с хронической гипоксией.

Распад избыточных эритроцитов → НПБ ↑. Лечение причины; частичная обменная трансфузия при Hct > 70% и симптомах.

10.7. Врождённый гипотиреоз

Затяжная желтуха (> 2 нед), плохая прибавка, гипотония, макроглоссия, поздно отпадающий пупочный остаток, запоры. ТТГ + Т4 свободный. В РФ неонатальный скрининг обязателен — но реальный приём не всегда попадает на ребёнка с уже расшифрованным скринингом, поэтому при затяжной желтухе мы запрашиваем результат и при необходимости дублируем анализ.

10.8. Синдром Жильбера

Полиморфизм UGT1A1*28. Лёгкая затяжная неконъюгированная гипербилирубинемия. Распространённость до 10% популяции. У новорождённого усугубляет физиологическую желтуху. Семейный анамнез лёгкой желтухи у родственников. Диагностика — генетическая, по показаниям.

10.9. Синдром Криглера–Найяра

Тип I. Полное отсутствие UGT1A1. Тяжелейшая желтуха с рождения, керниктер без агрессивной фототерапии. Пожизненная фототерапия и в конечном итоге трансплантация печени.
Тип II (синдром Ариаса). Резкое снижение активности UGT1A1. Лучше отвечает на фенобарбитал, который индуцирует фермент.

10.10. Сепсис

Любой новорождённый с быстро нарастающей или необъяснимой желтухой и общими симптомами (нестабильность температуры, плохое сосание, апноэ, тахикардия) → скрининг на сепсис: ОАК с лейкоформулой, СРБ, ПКТ, посев крови, ОАМ с посевом, рассмотреть люмбальную пункцию.

10.11. Инфекция мочевых путей

У новорождённых ИМП может проявляться желтухой как единственным симптомом, часто конъюгированной. ОАМ с посевом — обязателен при затяжной или необъяснимой желтухе. Это один из тех редких сценариев, где «непонятная желтуха» на самом деле тривиально лечится антибиотиком — но только после посева.

11. ГВ-ассоциированная желтуха — две разные формы

«Breastfeeding jaundice» и «breast milk jaundice» — два разных состояния. Путать их — распространённая ошибка, которая ведёт к необоснованной отмене грудного вскармливания.

11.1. Breastfeeding jaundice — раннее ГВ-ассоциированное

Механизм: недостаточный объём грудного молока в первую неделю → дегидратация → потеря веса > 7–10% → задержка пассажа мекония → усиление энтерогепатической циркуляции билирубина.

Сроки: 3–7 сут жизни.

Признаки:

Потеря веса > 7% от рождения.
< 6 мокрых пелёнок/сут к 4–5 суткам.
Меконий не отошёл к 48 ч.
Мать неопытная, проблемы с прикладыванием, болезненные соски, низкая лактация.

Тактика — оптимизация ГВ.

Увеличить частоту кормлений до 10–12/сут.
Консультация по технике прикладывания.
При неэффективности — догрудной докорм сцеженным или донорским молоком; при недоступности — смесь.
Фототерапия по AAP 2022 при превышении порога ОБ.

Что НЕ давать: воду, чай, глюкозу 5% внутрь. Это снижает потребление калорий и не выводит билирубин.

11.2. Breast milk jaundice — позднее ГВ-ассоциированное

Механизм: в самом грудном молоке содержатся факторы, усиливающие энтерогепатическую циркуляцию билирубина (β-глюкуронидаза, неэстерифицированные жирные кислоты, прегнан-3α,20β-диол). Точный механизм до конца не ясен.

Сроки: появляется в 5–10 сут, может сохраняться 4–12 нед.

Признаки:

Ребёнок в отличном состоянии: хорошая прибавка, активный, нет других симптомов.
ОБ умеренно повышен (170–350 мкмоль/л), редко выше.
Прямой билирубин нормальный. Если повышен — это не breast milk jaundice, искать холестаз.
ОАК нормальный, прямая проба Кумбса отрицательная, фракции в норме.

Тактика:

Продолжать грудное вскармливание. Это доброкачественное состояние.
Диагноз исключения: обязательно проверить фракции и состояние ребёнка, чтобы не пропустить холестаз и билиарную атрезию.
В редких случаях (ОБ > 300 мкмоль/л у активного ребёнка) — короткая (24–48 ч) пауза грудного вскармливания с переходом на смесь как диагностический тест: при breast milk jaundice ОБ резко падает.
Фототерапия по AAP 2022 при превышении порога.

11.3. Главная ошибка

Затяжная желтуха у ребёнка на грудном вскармливании. Доктор ставит «breast milk jaundice» и не проверяет фракции. Если ПБ > 17 мкмоль/л — это холестаз, и время критично (см. раздел 13 про билиарную атрезию). Перед тем как формулировать «доброкачественная желтуха грудного молока», обязательны фракции и осмотр стула.

Правило одной строкой: затяжная желтуха у ребёнка на ГВ без фракций — не диагноз, а отложенная диагностика билиарной атрезии. На этом единственном пункте уходит часть отсроченных случаев Касаи.

12. Конъюгированная гипербилирубинемия — холестаз новорождённого

12.1. Определение и значимость

Прямой билирубин > 17 мкмоль/л (1 мг/дл) или > 20% от ОБ — холестаз новорождённого. Всегда патология. Никогда не считается «вариантом нормы». Время диагностики критично для исхода при билиарной атрезии. Частота: ~1:2500 живорождений.

12.2. Клинические признаки

Желтуха с зеленоватым оттенком (биливердин примешивается к билирубину).
Ахоличный стул (белый, цвет глины) — обязательный признак для подозрения.
Тёмная моча — билирубинурия.
Гепатомегалия ± спленомегалия.
Плохая прибавка веса, отставание в развитии при затяжном течении.
Кровоточивость — дефицит витамина K при холестазе → коагулопатия. Может быть первым проявлением.
Кожный зуд — у грудничка редко выражен явно, проявляется беспокойством и нарушением сна.

12.3. Дифференциальный диагноз холестаза новорождённого

Структурные:

Билиарная атрезия — 30–40% всех холестазов. Самая важная, см. раздел 13.
Кисты холедоха (5 типов по Todani) — пальпируемое образование в правом подреберье, диагноз по УЗИ.
Перфорация общего желчного протока — редко.
Спонтанная перфорация желчных путей — асцит, желтуха, перитонит.

Идиопатические:

Идиопатический неонатальный гепатит — диагноз исключения. Гистология: гигантоклеточная трансформация, фокальный некроз.

Инфекционные:

Цитомегаловирус (ЦМВ) — самая частая врождённая инфекция, может давать холестаз.
TORCH — токсоплазмоз, краснуха, герпес, сифилис.
Вирусные гепатиты B и C — редко в неонатальный период.
Сепсис и ИМП — холестаз как реакция на бактериальный токсин.

Метаболические:

Галактоземия (дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, GALT) — желтуха + рвота + катаракта + гипогликемия + сепсис, вызванный E. coli. Скрининг — Gal-1-фосфат.
Тирозинемия I типа (дефицит фумарилацетоацетатгидролазы, FAH) — острая печёночная недостаточность, синдром Фанкони ренальный. Сукцинилацетон в моче.
Муковисцидоз — холестаз новорождённого как первое проявление в 5–10%. Потовый тест, мутации CFTR.
Дефицит α1-антитрипсина (фенотип PiZZ) — холестаз 10–20%, переходит в цирроз. Фенотипирование или генотипирование.
Митохондриальные гепатопатии, дефекты β-окисления жирных кислот, дефекты синтеза желчных кислот.

Синдромальные:

Синдром Алажилля (мутации JAG1, реже NOTCH2). Характерное лицо: треугольное, широкий лоб, гипертелоризм; переднее эмбриотоксон глаза, периферический стеноз лёгочной артерии, скелетные аномалии (бабочковидные позвонки), холестаз с малочисленностью междольковых желчных протоков.
PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis) типов 1–6. Тяжёлый зуд, разные генетические дефекты транспорта желчных кислот.

Системные:

Холестаз парентерального питания (PNAC, parenteral nutrition associated cholestasis) — у недоношенных при длительном парентеральном питании.
Ишемия печени после асфиксии или гипотензии.
Гипопитуитаризм — холестаз + гипогликемия + микропенис.

12.4. Алгоритм обследования

Фракции билирубина — подтверждение холестаза.
Печёночные ферменты: АЛТ, АСТ, ГГТ (↑↑↑ при атрезии), ЩФ, альбумин, ПТИ или МНО.
УЗИ печени и желчных путей натощак (4 ч голода).
Посев крови, ОАМ с посевом — исключить сепсис и ИМП.
Серология TORCH + ПЦР ЦМВ в моче и слюне.
Метаболический скрининг: Gal-1-фосфат (галактоземия), сукцинилацетон (тирозинемия), потовый тест и/или CFTR (муковисцидоз), фенотип α1-антитрипсина.
ТТГ + Т4 свободный — исключить гипотиреоз и гипопитуитаризм.
HIDA-сцинтиграфия с фенобарбиталом 5 мг/кг/сут 3–5 дней — при подозрении на атрезию.
Биопсия печени.
Интраоперационная холангиография — окончательное подтверждение во время операции Касаи.

12.5. Поддерживающая терапия при холестазе

Витамин K1 1–2 мг/кг внутримышечно или внутривенно каждые 7–14 сут — профилактика коагулопатии. У детей с холестазом дефицит K хронический.
Жирорастворимые витамины A, D, E.
Среднецепочечные триглицериды (MCT) в питании — лучше абсорбируются без участия желчи.
Урсодезоксихолевая кислота 10–30 мг/кг/сут — стимулирует желчеотделение, доказана при ряде форм холестаза.
Лечение зуда: рифампицин, налтрексон, антигистаминные — при выраженном.

Источники главы: NASPGHAN/ESPGHAN guideline 2017 «Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants»; UpToDate, Suchy FJ. Approach to neonatal cholestasis.

13. Билиарная атрезия — фокусная глава

13.1. Что это и почему критично рано выявить

Билиарная атрезия — прогрессирующая облитерация внутри- и внепечёночных желчных путей. Начинается в перинатальном периоде, без лечения приводит к билиарному циррозу и смерти к 1,5–2 годам.

Эпидемиология: 1:8 000 в Юго-Восточной Азии, 1:14 000–19 000 в Европе и США. У девочек встречается несколько чаще.

Типы по уровню обструкции:

Тип I — облитерация общего желчного протока (~5%).
Тип II — облитерация общего печёночного протока (~5%).
Тип III — облитерация на уровне ворот печени (porta hepatis). 90% случаев, самая сложная для хирургии.

13.2. Правило 2-2-2

Любому ребёнку, у которого желтуха сохраняется к возрасту 2 нед, при ПБ ≥ 2 мг/дл (~34 мкмоль/л) или ≥ 20% от ОБ — обязательное обследование на холестаз с фокусом на билиарную атрезию.

Правило 2-2-2 — критическое. Поздняя диагностика — главная причина плохих исходов. В США среднее время от первых симптомов до операции — около 70 сут; оптимально < 60.

13.3. Клинические признаки

Желтуха с рождения или появляется в первые 2–8 нед.
Ахоличный стул — может появиться не сразу, повторно осматривать в 2 и 4 нед.
Тёмная моча.
Гепатомегалия — плотная, к 1–2 мес выраженная.
Спленомегалия — поздний признак (портальная гипертензия).
Состояние ребёнка обычно удовлетворительное в первые недели. Прибавка может быть нормальной до 2–3 мес.

Главная ловушка. Ребёнок выглядит хорошо, родители не тревожатся, доктор списывает на «затяжную желтуху грудного молока». Без проверки фракций ставится неверный диагноз, время уходит. Каждая неделя промедления после 60 сут уменьшает шанс успеха операции Касаи на десятки процентов (см. ниже).

13.4. Алгоритм диагностики

Фракции билирубина — подтверждение холестаза.
АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, альбумин, ПТИ или МНО. ГГТ часто > 300 Ед/л при атрезии — отличает её от внутрипечёночных холестазов.
УЗИ натощак (4 ч). Признаки атрезии:
- отсутствующий или сморщенный желчный пузырь;
- triangular cord sign — треугольной формы фиброзная ткань в воротах печени, специфичность около 85%;
- полиспления, поликистоз почек — синдромальная атрезия (~10%, BASM — biliary atresia splenic malformation).
HIDA-сцинтиграфия с фенобарбиталом 5 мг/кг/сут 3–5 сут до исследования. Если радиофармпрепарат не выходит в кишечник в течение 24 ч — высокая вероятность атрезии. Хорошее накопление в печени отличает атрезию от тяжёлого гепатита.
Биопсия печени — золотой стандарт. Признаки: пролиферация желчных протоков (более 5 на портальную триаду), портальный фиброз, билиарные пробки.
Интраоперационная холангиография — окончательное подтверждение во время операции Касаи.

13.5. Операция Касаи — гепатопортоэнтеростомия

Принцип. Удаление атрезированных внепечёночных желчных протоков, наложение анастомоза между «свежей» поверхностью ворот печени и Roux-Y петлёй тощей кишки. Желчь оттекает через мелкие интрапечёночные протоки, которые на этом этапе ещё функциональны.

Зависимость успеха от сроков:

Возраст к моменту операции	Шанс на нормализацию билирубина
До 30 сут	до 70%
30–60 сут	45–55%
60–90 сут	25–35%
> 90 сут	< 20%
> 120 сут	обычно сразу планируют трансплантацию

Прогноз с операцией Касаи:

5-летняя выживаемость без трансплантации — ~50%.
10-летняя — ~30%.
В течение жизни ~80% всё равно потребуется трансплантация печени.

Без операции — смерть к 1,5–2 годам от билиарного цирроза.

После операции:

Антибиотики 6–12 мес — профилактика восходящего холангита.
Урсодезоксихолевая кислота.
Жирорастворимые витамины A, D, E, K.
Стероиды коротким курсом — спорно, часть центров используют.
Тщательное питание: MCT, дополнительные калории.

13.6. Профилактика поздней диагностики

Универсальный осмотр стула в 2–4 нед жизни (рекомендация AAP, NICE).
Внедрение шкалы цвета стула в дородовое обучение. В Тайване после внедрения смертность от билиарной атрезии снизилась в 2 раза (Lien TH et al., Hepatology 2011).
Обязательная проверка фракций билирубина при затяжной желтухе у ребёнка > 2 нед.

В Краснодарском крае ближайшие центры, выполняющие операцию Касаи, — РДКБ (Москва) и СПб НИИ детских инфекций. При подтверждённой атрезии — связь с федеральным центром сразу, не «дождёмся выписки и направления через месяц». Логистика — отдельная задача, которую родители часто не решают сами.

14. Фототерапия — практические детали

14.1. Механизм

Фотоизомеризация: синий свет 460–490 нм превращает неконъюгированный билирубин в коже в водорастворимые изомеры (люмирубин, конфигурационные изомеры), которые выводятся желчью и мочой без участия UGT1A1. Эффект быстрый — снижение ОБ начинается в первые часы.

14.2. Типы источников

LED 460–490 нм — самый эффективный, минимальное тепло, безопасно близкое расстояние. Современный стандарт.
Флуоресцентные лампы синего света — традиционные, нагреваются.
Галогеновые spotlights — для интенсивной фототерапии на одной области.
Фиброоптические одеяла (BiliBed, BiliBlanket) — снизу, не требуют закрытия глаз, можно совмещать с грудным вскармливанием.

14.3. Интенсивность

Стандартная фототерапия: освещённость 10–30 мкВт/см²/нм.
Интенсивная фототерапия: ≥ 30 мкВт/см²/нм + максимальная площадь облучения (сверху и снизу) + расстояние ≤ 30 см.

Интенсивную применяем при:

ОБ вблизи порога обменного переливания;
быстром росте ОБ на фоне стандартной;
гемолитической болезни.

14.4. Техника

Ребёнок голый, в подгузнике — минимизировать его, чтобы максимизировать облучённую поверхность.
Глаза закрыты непрозрачной повязкой — защита сетчатки.
Лампа над ребёнком 30–50 см (стандартная), 15–20 см (интенсивная LED — безопасно).
Перерывы на кормление допустимы 15–30 мин каждые 2–3 ч. При тяжёлой гипербилирубинемии — фототерапия непрерывная, кормление в кювезе со снятой повязкой.
Мониторинг температуры, прибавки веса, диуреза, цвета кожи и стула.
Подача жидкости обычная (грудное молоко или смесь). Дополнительная регидратация внутривенно — только при дегидратации, не рутинно. Глюкоза 5% внутрь не показана.

14.5. Эффективность и темп снижения

При интенсивной — ОБ снижается на 15–30% за первые 24 ч.
Если снижение менее 30 мкмоль/л за 6 ч интенсивной — рассмотреть обменное переливание.

14.6. Когда останавливать

AAP 2022: останавливаем, когда ОБ на 35–50 мкмоль/л ниже порога начала (зависит от возраста и факторов риска).
Контроль ОБ через 12–24 ч после остановки — оценка отскока.
Отскок билирубина типичный — +20 мкмоль/л за 24 ч, редко > 40. Большой отскок → продолжаем фототерапию, ищем причину (гемолиз, недокорм при ГВ).

14.7. Побочные эффекты

Дегидратация — потери через испарение, дополнительная нагрузка для ГВ. Контроль веса и диуреза.
Диарея — лёгкая, разрешается после окончания.
Гипертермия или гипотермия — следить за температурой в кювезе.
Кожная сыпь — преходящая.
Bronze baby syndrome — серовато-коричневое окрашивание кожи при ПБ > 34 мкмоль/л. Интенсивную фототерапию НЕ применяем при холестазе — окрашивание может стать пожизненным.
Разрыв связи с матерью — психоэмоциональные последствия. Поэтому фиброоптические одеяла предпочтительны при лёгких формах.
Долгосрочные: есть данные о незначительно повышенном риске эпилепсии и аллергических состояний у детей после интенсивной фототерапии. AAP 2022 рекомендует не использовать профилактическую фототерапию — только при превышении порогов.

Bronze baby и холестаз. Один из тех случаев, когда «полечим заодно» вредит. Видим ребёнка с зеленоватым оттенком желтухи и ахоличным стулом — фототерапию интенсивную не назначаем без обсуждения с гепатологом и без фракций. Иначе у ребёнка появляется бронзовый оттенок кожи, который держится месяцами.

15. Обменное переливание и ИГВВ

15.1. Обменное переливание — показания

По AAP 2022:

ОБ выше порога обменного переливания на номограмме (для возраста + GA + факторов риска).
Быстрый рост ОБ на фоне интенсивной фототерапии (> 30 мкмоль/л за 6 ч).
Клинические признаки острой билирубиновой энцефалопатии — независимо от уровня ОБ, экстренно.
Соотношение билирубин/альбумин (B/A ratio) > 0,8 для доношенных без факторов риска, > 0,6 при их наличии — рассмотреть.

15.2. Методика

Двойной объём крови (double volume exchange, DVE) = 2 × ОЦК = ~160 мл/кг (80 мл/кг × 2).
Замещение порциями по 5–20 мл (зависит от веса ребёнка); цикл: забор → введение свежей крови.
Длительность процедуры: 1,5–2 ч.
Через катетер пупочной вены (предпочтительно) или периферический и артериальный доступ.
Кровь для замещения:
- при ABO-конфликте: O(I) Rh-совместимая с ребёнком, отмытые эритроциты + AB(IV) плазма (5:1 или 4:1);
- при Rh-конфликте: Rh− эритроциты группы матери или O(I);
- при других — индивидуально с гематологом;
- свежая (< 7 сут), облучённая, CMV-негативная, лейкоредуцированная.

15.3. Мониторинг и риски

Во время и после:

Гемодинамика (ЧСС, АД), сатурация, температура.
Электролиты (Ca, K, Na, глюкоза) — забор каждые 30–60 мин.
Кислотно-щелочное состояние.
Тромбоциты, фибриноген — после процедуры.

Риски: гипокальциемия (цитрат в крови), гипогликемия, гиперкалиемия, ацидоз, тромбоцитопения, инфекция, тромбоз воротной вены, аритмии, перфорация сосуда. Смертность процедуры: 0,3–0,5% у стабильных, до 3% у нестабильных и больных.

15.4. Где проводят

Только в перинатальных центрах III уровня с отделением реанимации и интенсивной терапии новорождённых (ОРИТН). Команда: неонатолог, анестезиолог-реаниматолог, сестра, по необходимости хирург для канюляции.

15.5. ИГВВ при изоиммунной гемолитической

Механизм: блокирует Fc-рецепторы ретикулоэндотелиальной системы → снижение разрушения «обмазанных» антителами эритроцитов.

Доза: 0,5–1 г/кг внутривенно за 2 ч. Можно повторить через 12 ч.

Показания (AAP 2022):

ОБ на 35 мкмоль/л ниже порога обменного переливания у ребёнка с положительной прямой пробой Кумбса.
Цель — избежать обменного переливания.

Доказательная база: Cochrane Review (Zwiers C et al., 2018) — снижение потребности в обменном переливании при изоиммунной гемолитической. Качество доказательств умеренное (методологические ограничения исследований). Безопасность хорошая; редко — гемолиз, инфузионные реакции.

15.6. Современная ситуация в РФ

ИГВВ для изоиммунной гемолитической — рутинно при тяжёлых формах в перинатальных центрах.
Обменное переливание — редко (< 0,05% живорождений) благодаря анти-D профилактике и скринингу.
При тяжёлой Rh-болезни — внутриутробное переливание плоду (фетальная медицина) до родов.

16. Что точно НЕ делать

16.1. «Фототерапия» через окно или на солнце

Через оконное стекло не проходит ультрафиолет в нужном спектре (460–490 нм блокируется частично).
На открытом солнце — UV-ожоги, гипертермия, дегидратация, риск перегрева.
Эффективность на ОБ минимальная.
AAP, NICE, КР МЗ РФ — не рекомендуется. Только аппаратная фототерапия.

16.2. Глюкоза 5% внутрь, вода, чай «для выведения билирубина»

Не снижает ОБ.
Замещает калории грудного молока → ухудшает прибавку → усугубляет ГВ-желтуху.
Может вызывать гипонатриемию у новорождённого.
AAP 2022 явно против. ESPGHAN — то же.

16.3. Прерывание грудного вскармливания при breast milk jaundice

Breast milk jaundice — доброкачественное состояние у активного, хорошо прибавляющего ребёнка.
Прерывание ГВ нарушает лактацию, эмоциональную связь, ребёнок может потом отказаться от груди.
Короткая пауза 24–48 ч допустима только как диагностический тест в редких случаях (ОБ > 300 мкмоль/л + сомнения в диагнозе).
При тяжёлой гипербилирубинемии с показаниями к фототерапии — фототерапию начинаем, ГВ продолжаем.

16.4. Фенобарбитал у доношенных как монотерапия

Индукция UGT1A1 — медленный эффект, недостаточный для острой ситуации.
Применяется только в схеме перед HIDA-сцинтиграфией (5 мг/кг/сут 3–5 дней) или при синдроме Криглера–Найяра II типа как пожизненная терапия.
В рутине неонатальной гипербилирубинемии не используется.

16.5. Антибиотики «на всякий» при желтухе без признаков инфекции

Антибиотик не снижает гипербилирубинемию.
Многие конкурируют с билирубином за связь с альбумином (цефтриаксон, сульфаниламиды) → повышают свободный билирубин → повышают риск BIND.
Цефтриаксон у новорождённых с тяжёлой гипербилирубинемией противопоказан (FDA, EMA).
При обоснованных показаниях к антибиотику — выбор препарата с учётом конкуренции за альбумин (ампициллин, гентамицин — безопаснее).

16.6. Травы, БАДы, гомеопатия

Урсодезоксихолевая кислота — фармпрепарат с доказательной базой при холестазе, применяется по показаниям.
Расторопша, шиповник, репешок, «детский Гепабене» — данных в неонатальном периоде нет. Часть растительных индуцирует ферменты или вызывает гемолиз.
Гомеопатия — эффект на уровне плацебо, при тяжёлой желтухе — потерянное время.

16.7. «Прогулки на солнце» как лечение

Эффект минимальный (см. 16.1).
Риски: UV-ожог, перегрев, переохлаждение, дегидратация.
Прогулка как часть жизни — да, как метод лечения — нет.

16.8. Активированный уголь и сорбенты

Энтеросорбенты теоретически связывают билирубин в кишечнике и должны прерывать энтерогепатическую циркуляцию. На практике эффект слабый, метод не вошёл в гайдлайны.
В РФ иногда применяется в комплексной терапии (Smecta, Полисорб) — формально не противопоказано, но доказательной базы нет.

16.9. Раннее обильное вскармливание смесью «для выведения билирубина»

Если ГВ налажено — продолжаем ГВ.
Если потеря веса > 7–10% и подозрение на breastfeeding jaundice — оптимизируем ГВ; при невозможности — догрудной докорм. Это дополнение калорий, а не отмена ГВ.

Список «не делать» в реальной практике важнее списка «что назначить». Большинство тяжёлых исходов — это не отсутствие фототерапии, а потерянное время на «подождём, попьём УДХК (расторопшу, гомеопатию, поваримся на солнце)». Каждый из этих пунктов — несколько недель без правильного диагноза, и при атрезии этого хватает.

17. Прогноз и долгие последствия — BIND, керниктер

17.1. Биологическая основа нейротоксичности

Свободный (несвязанный) билирубин проникает через ГЭБ и накапливается в базальных ганглиях, гиппокампе, ядрах ствола, особенно в ядрах слухового нерва.
Поражение глутаматергической передачи, апоптоз нейронов.
Особо уязвимы: базальные ганглии (атетоз), кохлеарные ядра (тугоухость), глазодвигательные ядра (паралич взора вверх).

17.2. Острая билирубиновая энцефалопатия (ABE)

Спектр клинических фаз (Volpe; Bhutani):

Фаза 1 — раннее, обратимое:

Вялость, гипотония.
Плохое сосание, плохой плач.
Сонливость, снижение реакции.

Фаза 2 — промежуточная:

Раздражительность, пронзительный высокочастотный плач (характерный).
Повышение мышечного тонуса разгибателей шеи (ретроколлис) и спины (опистотонус).
Лихорадка центрального генеза.
Сонливость или возбуждение, чередующиеся.

Фаза 3 — поздняя, тяжёлая, частично обратимая:

Глубокий ступор, кома.
Апноэ.
Судороги.
Опистотонус выраженный.
Иногда летальный исход.

Реакция на лечение. Фазы 1 и ранняя 2 — обратимы при экстренной интенсивной фототерапии и обменном переливании. Поздняя фаза 2 и фаза 3 — частично обратимы. Чем дольше уровень был критическим, тем тяжелее исход.

17.3. Хроническая билирубиновая энцефалопатия (керниктер)

Классическая тетрада:

Атетоидный (дискинетический) ДЦП — непроизвольные движения, нарушение координации.
Нейросенсорная тугоухость (часто ранний и единственный признак при «subtle kernicterus»).
Паралич взора вверх — характерный.
Дисплазия эмали молочных зубов — зелёные или жёлтые зубы.

17.4. BIND — Bilirubin-Induced Neurologic Dysfunction

Современная концепция: спектр поражений от лёгких когнитивных нарушений до тяжёлого керниктера.

Subtle BIND — изолированная нейросенсорная тугоухость, минимальные нарушения внимания, обучаемости. Может не выявляться годами.
Moderate BIND — лёгкая моторная неловкость + проблемы слуха + когнитивные.
Classic kernicterus — тетрада.

17.5. Эпидемиология керниктера в развитых странах

США — ~1 на 100 000 живорождений (US Kernicterus Registry, Bhutani 2013).
Снижение после внедрения универсального скрининга ОБ перед выпиской (AAP 2009 и 2022) и анти-D профилактики.
Развивающиеся страны — на порядки выше; в Нигерии до 1:1000 (Olusanya BO et al., 2018). Главные причины: Г-6-ФД-дефицит, отсутствие фототерапии, поздняя выписка без скрининга.

17.6. Долгое наблюдение

При наличии любого из факторов:

ОБ достигал порога обменного переливания.
Зарегистрированы признаки ABE, даже минимальные.
Изоиммунная гемолитическая болезнь.
Г-6-ФД-дефицит с тяжёлым гемолитическим кризом.

План наблюдения:

BERA (brainstem evoked response audiometry, слуховые стволовые потенциалы) в 1, 3, 6, 12 мес. Аудиолог.
Неврологический осмотр в 3, 6, 12, 24 мес.
Оценка моторного и когнитивного развития (шкалы Bayley, Denver).
Зрение — оценка глазодвигательных функций (паралич взора вверх).
При выявлении нарушений — раннее вмешательство (физическая, логопедическая, дефектологическая).

Subtle BIND — главный «недоучёт» в статистике. Ребёнок, у которого ОБ упирался в порог обменного, но фототерапия успела, в общем здоров — но к школьному возрасту у него может всплыть изолированная нейросенсорная тугоухость или дефицит внимания. Поэтому BERA в 1, 3, 6 и 12 мес для таких детей — не «перестраховка», а часть пакета наблюдения.

18. Профилактика и наблюдение после выписки

18.1. Универсальный скрининг перед выпиской

AAP 2022 и NICE NG98 — рекомендация уровня A:

Каждому новорождённому — ОБ или TcB перед выпиской, обычно в 24–48 ч жизни.
Расчёт hour-specific перцентиля по номограмме Bhutani.
Стратификация:
- низкая зона (< 40-й перцентиль) — рутинный осмотр в 5–7 сут;
- низко-промежуточная (40–75-й) — повтор ОБ через 24–48 ч;
- высоко-промежуточная (75–95-й) — повтор через 24 ч, рассмотреть фототерапию;
- высокая (> 95-й) — фототерапия или экстренный контроль.

18.2. Сроки follow-up после выписки

Зависит от возраста на момент выписки, зоны номограммы и факторов риска:

Возраст выписки	Зона	Когда повторно осмотреть
< 24 ч	Любая	через 24 ч + ОБ
24–47 ч	Высокая / высоко-промежут.	через 24 ч + ОБ
24–47 ч	Низко-промежут.	через 48 ч + ОБ
24–47 ч	Низкая	через 72 ч, осмотр
48–72 ч	Высокая	через 24–48 ч + ОБ
48–72 ч	Промежут. / низкая	через 5–7 сут, осмотр

При факторах риска (см. раздел 4) — пересмотреть в сторону более раннего follow-up.

18.3. Обучение родителей перед выпиской

Смотреть кожу при дневном свете, надавить пальцем — оценить желтушный отпечаток.
Распространение желтухи на живот и конечности — повод позвонить врачу.
Считать кормления — ≥ 8/сут с первой недели.
Считать мокрые пелёнки — ≥ 6/сут после 5-х суток.
Цвет стула: меконий чёрный → переходный (зелёно-жёлтый) → жёлто-горчичный к 5–7 сут. Белый или цвет глины в любое время — срочно к врачу.
Тёмная моча, окрашивающая пелёнку, — срочно к врачу.
Тревожные признаки: ребёнок «жёлтый до стоп», вялый, плохо сосёт, апатичен; раздражительный с пронзительным плачом; дугообразная поза, ретроколлис; температура нестабильна.
Контакт с врачом — телефон, ближайшая поликлиника, скорая.

18.4. Шкала цвета стула (Stool Color Card)

Внедрена в Тайване в 2004 — материнский паспорт с цветной шкалой 7 цветов. Мать сверяет стул ребёнка в 2 и 4 нед. При 4 и более «белых или бледных» цветах — обязательное обращение к врачу. Снизила средний возраст диагностики билиарной атрезии на 40 сут, частоту 5-летней выживаемости без трансплантации повысила в 1,5 раза (Lien TH et al., Hepatology 2011).

В РФ официально не внедрена. Реальный способ применить: при выписке давать родителям распечатанную карточку (в открытом доступе, PDF) и объяснение «вот эти цвета — норма, эти — срочно к врачу». В частной педиатрии это занимает 2 мин на приёме, в ОМС — пока никак.

19. Особенности у недоношенных

19.1. Почему недоношенные опаснее

Незрелость UGT1A1 — на дни-недели дольше.
Альбумин ниже (на 28–32 нед — ~25 г/л), связывающая способность снижена.
Гематоэнцефалический барьер незрелее — свободный билирубин проникает легче.
Сопутствующие ацидоз, гипоксия, инфекция, гипотермия, парентеральное питание (PNAC) — общая нагрузка.
Долгая фототерапия + большая частота обменных переливаний относительно доношенных.

19.2. Пороги фототерапии и обменного переливания

Отдельные таблицы для GA 35–37, 32–34, 28–31, < 28 нед. Чем меньше GA — тем ниже порог при том же возрасте в часах. Ориентировочно (точные значения в NICE NG98 и КР МЗ РФ):

Гестационный возраст	Порог фототерапии в 48 ч, мкмоль/л
35–37 нед	170–200
32–34 нед	140–170
28–31 нед	100–140
< 28 нед	70–100

При факторах риска нейротоксичности — снижение ещё на ~30–50 мкмоль/л.

19.3. Особенности фототерапии у недоношенных

Кожа тоньше — быстрее достигается эффект, но и риск ожога выше.
Терморегуляция — кювез с контролем температуры обязателен.
Дегидратация — потери жидкости через испарение выше, нужна усиленная инфузионная поддержка.
Глаза — обязательная повязка, риск повреждения сетчатки выше.
Bronze baby — у недоношенных с PNAC риск выше.

19.4. PNAC — Parenteral Nutrition Associated Cholestasis

Развивается у недоношенных на длительном парентеральном питании (> 2 нед).
Прогрессирующий холестаз: ПБ ↑↑, ГГТ ↑, фиброз.
Профилактика: раннее энтеральное питание, циклическое ПП, омега-3 жирные кислоты в липидной эмульсии (SMOFlipid, Omegaven).
При тяжёлом — отмена ПП, пересадка кишечника + печени.

20. Куда направлять — короткий чек-лист маршрутизации

Детский гастроэнтеролог / неонатолог-гепатолог — холестаз, ПБ повышен. Срочно — в течение нескольких дней.
Детский хирург — подозрение на билиарную атрезию (ПБ + ахолия + ребёнок > 2 нед). Немедленно, не откладывая.
Инфекционист — подозрение на врождённую инфекцию TORCH.
Эндокринолог — затяжная желтуха + плохая прибавка + гипотония (гипотиреоз, гипопитуитаризм).
Генетик — подозрение на метаболическое (галактоземия, тирозинемия, дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз), синдромальное (Алажилль, PFIC).
Гематолог — подтверждённый наследственный сфероцитоз, Г-6-ФД-дефицит для долгого ведения.
Неонатолог-реаниматолог / ОРИТН — тяжёлая гипербилирубинемия с признаками ABE, необходимость обменного переливания.
Аудиолог — все дети, у которых ОБ достигал порогов обменного переливания или были признаки ABE. BERA в 1, 3, 6, 12 мес.
Невролог — отслеживание моторного и когнитивного развития после эпизода ABE.
Офтальмолог — паралич взора вверх в анамнезе; недоношенные после фототерапии — отдельный пункт по ретинопатии.

21. Российская специфика

21.1. Документы

КР МЗ РФ «Гемолитическая болезнь плода и новорождённого» — основной документ по изоиммунной.
КР МЗ РФ «Желтуха новорождённых» — рабочие версии; не во всех редакциях обновлены под AAP 2022.
Приказ МЗ РФ № 921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология»» — регламентирует фототерапию и условия её проведения.

21.2. Отличия от AAP 2022

В части КР МЗ РФ номограммы фототерапии соответствуют AAP 2004, не 2022. Пороги несколько другие.
TcB-приборы доступны не везде; в части роддомов используется только лабораторный ОБ.
Универсальный скрининг ОБ перед выпиской — рекомендован, но реализован неравномерно. В перинатальных центрах внедрён, в обычных роддомах — не всегда.

21.3. Анти-D профилактика

Доступна в РФ, входит в стандарт ведения Rh-отрицательной беременной.
28 нед беременности + в течение 72 ч после родов Rh+ ребёнка.

21.4. Фототерапия дома

В РФ практически не практикуется в отличие от Германии и Скандинавии. У нас — только в роддоме или стационаре.
В частной педиатрии крупных городов появляются услуги «фототерапия на дому» (аренда BiliBlanket); в ОМС не входят.

21.5. Обменное переливание

Только в перинатальных центрах III уровня.
ИГВВ доступен, входит в стандарт лечения тяжёлой ГБН.

21.6. Скрининг билиарной атрезии

Универсальный скрининг шкалой цвета стула в РФ официально не внедрён.
Возраст диагностики BA в РФ в среднем выше, чем в развитых странах: ориентир 60–90 сут против 30–60 в США и Японии.
Операция Касаи доступна в крупных федеральных центрах (РДКБ Москва, СПб НИИ детских инфекций), в отдельных регионах — на базе краевых клинических больниц.
Для амбулаторного приёма в Краснодаре практический вывод один: при затяжной желтухе > 2 нед — фракции и цвет стула обязательны, не откладывать «на следующий приём через неделю».

Карточка-обещание себе на каждом приёме новорождённого с желтухой: 1) возраст в часах; 2) ОБ или TcB лабораторно; 3) фракции при затяжной; 4) цвет стула в подгузнике сейчас; 5) факторы риска по AAP 2022 — выписаны на бумажке; 6) дата контрольного осмотра — записана в карте, не «как почувствуете».

22. Что ещё в библиотеке по теме

Гемолитическая болезнь новорождённого — отдельный разбор (готовится).
Холестаз грудного ребёнка после периода новорождённости (планируется).
Скрининг наследственных болезней обмена в РФ (планируется).
Транскраниальный билирубинометр — выбор и валидация (планируется).

Источники

Главные клинические рекомендации

AAP 2022 Clinical Practice Guideline Revision — Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2022;150(2):e2022058859.
NICE Guideline NG98 — Jaundice in newborn babies under 28 days. National Institute for Health and Care Excellence. 2010, обновления 2016, 2023.
КР МЗ РФ — «Гемолитическая болезнь плода и новорождённого»; «Желтуха новорождённых» (актуальные редакции).
NASPGHAN/ESPGHAN 2017 — Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):154–168.
Приказ МЗ РФ № 921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология»».

UpToDate — актуальные редакции 2024–2025

Maisels MJ. Pathogenesis and etiology of unconjugated hyperbilirubinemia in the newborn. UpToDate.
Maisels MJ. Breastfeeding and breast milk jaundice. UpToDate.
Wong RJ, Bhutani VK. Evaluation of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm infants. UpToDate.
Wong RJ, Bhutani VK. Treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in term and late preterm newborns. UpToDate.
Suchy FJ. Approach to neonatal cholestasis. UpToDate.
Bezerra JA. Biliary atresia: epidemiology, etiology, clinical features, diagnosis. UpToDate.
Bezerra JA. Biliary atresia: management and outcome. UpToDate.

Опорные публикации

Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103(1):6–14. — Оригинальная номограмма Bhutani.
Bhutani VK, Stark AR, Lazzeroni LC, et al. Predischarge screening for severe neonatal hyperbilirubinemia identifies infants who need phototherapy. J Pediatr 2013;162(3):477–482.e1. — US Kernicterus Registry, эпидемиология.
Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003;29(5):410–421.
Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008;358:920–928.
Lien TH, Chang MH, Wu JF, et al. Effects of the infant stool color card screening program on 5-year outcome of biliary atresia in Taiwan. Hepatology 2011;53(1):202–208. — Тайваньская шкала цвета стула.
Davenport M. Biliary Atresia: From Australia to the Zebrafish. J Pediatr Surg 2016;51(2):200–205.
Hansen TWR. Kernicterus in term and near-term infants: the specter walks again. Acta Paediatr 2006;95(7):781–784.
Olusanya BO, Teeple S, Kassebaum NJ. The contribution of neonatal jaundice to global child mortality. Pediatrics 2018;141(2):e20171471.
Kaplan M, Hammerman C. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a hidden risk for kernicterus. Semin Perinatol 2004;28(5):356–364.
Watchko JF, Maisels MJ. Jaundice in low birthweight infants: pathobiology and outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88(6):F455–F458.
Volpe JJ. Neurology of the Newborn. 6th ed. Elsevier, 2018, главы по билирубиновой энцефалопатии.

Cochrane Reviews

Zwiers C, Scheffer-Rath ME, Lopriore E, et al. Immunoglobulin for alloimmune hemolytic disease in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2018;3:CD003313.
Mills JF, Tudehope D. Fibreoptic phototherapy for neonatal jaundice. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD002060.
Gottimukkala SB, Lobo L, Gautham KS, et al. Intermittent phototherapy versus continuous phototherapy for neonatal jaundice. Cochrane Database Syst Rev 2023;3:CD008168.

Сайты и калькуляторы

BiliTool — bilitool.org, официальный калькулятор AAP 2022.
AAP — aap.org, полный текст гайдлайна 2022.
NASPGHAN — naspghan.org, рекомендации по холестазу.